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國際疼痛研究協(xié)會（International Association forthe Study of Pain, IASP）將疼痛定義為一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情感體驗(yàn)［1］。根據(jù)病理生理學(xué)機(jī)制，癌痛多為混合性疼痛，既有傷害感受性疼痛又有神經(jīng)病理性疼痛。癌痛的最佳治療目標(biāo)是將疼痛降低到患者能接受的生活質(zhì)量的水平［2］。疼痛是一個人的生理、心理、社會、文化和精神環(huán)境相互影響的結(jié)果。因此，雖然藥物干預(yù)是癌癥疼痛管理的主要支柱，但心理社會護(hù)理也是綜合護(hù)理計(jì)劃的重要組成部分。

臨床上針對癌痛患者的鎮(zhèn)痛藥物治療主要遵循世界衛(wèi)生組織頒布的《癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療指南》。根據(jù)患者疼痛程度，針對性地選擇不同的鎮(zhèn)痛藥物。第一階段選擇非甾體類抗炎藥物（nonste?roidal anti-inflammatory drug，NSAID）；第二階段如果 NSAID不能緩解疼痛，可以選用弱阿片類藥物或者低劑量的強(qiáng)阿片類藥物，并可聯(lián)合應(yīng)用 NSAID；第三階段：如果疼痛仍然無法控制，可選用強(qiáng)阿片類藥物，并可聯(lián)合應(yīng)用 NSAID。此外，三階梯用藥的同時,可依病情選擇三環(huán)類抗抑郁藥或抗驚厥類藥等輔助用藥。然而對于癌痛患者，接受鎮(zhèn)痛治療時不良反應(yīng)有時會降低患者的生活質(zhì)量甚至危及生命，比如阿片類藥物經(jīng)常導(dǎo)致的便秘、惡心、呼吸抑制等。基于以上背景，本文專家組著手制訂了鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng)的防治共識，以期提高癌痛治療患者的生活質(zhì)量。

1 方法與證據(jù)

本共識檢索了 PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Com?prehensive Cancer Network，NCCN）指南、中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南等，結(jié)合近年來相關(guān)文獻(xiàn)和研究資料與國際現(xiàn)行臨床指南，旨在為癌痛患者治療出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況提供參考。

共識采用推薦等級為美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組的推薦評價標(biāo)準(zhǔn)。A級推薦：良好的科學(xué)證據(jù)提示，該醫(yī)療行為帶來的獲益優(yōu)于其潛在的風(fēng)險。臨床醫(yī)生應(yīng)與適用的患者討論該醫(yī)療行為。B 級推薦：至少是尚可的證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來的獲益超過其潛在的風(fēng)險。臨床醫(yī)生應(yīng)與適用的患者討論該醫(yī)療行為。C級推薦：至少是尚可的科學(xué)證據(jù)提示，該醫(yī)療行為能向患者提供益處，但獲益與風(fēng)險十分接近，無法進(jìn)行一般性推薦。臨床醫(yī)生不需要提供此醫(yī)療行為，除非存在某些個體性考慮。

2 非甾體類抗炎藥物

NSAID 主要通過抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygen?ase，COX?1）催化生成的 COX 對胃腸道產(chǎn)生不良反應(yīng)，同時抑制COX的功能，可以抑制血小板的聚集，進(jìn)而增加消化道出血的可能性，加重消化道潰瘍。對于具有消化性潰瘍史、酗酒史或者器官功能障礙（如肝功能障礙）的老年患者而言，NSAID 易引起消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如加重消化性潰瘍，長期使用則會造成胃黏膜損傷等［3, 4］。

推薦：①聯(lián)用米索前列醇或者質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防消化性潰瘍或者改用選擇性COX?2抑制劑；②有心血管疾病的患者盡量避免和阿司匹林聯(lián)用。

推薦等級：A。

3 對乙酰氨基酚

對乙酰氨基酚主要用于第一階梯鎮(zhèn)痛，含有解熱鎮(zhèn)痛作用而不具備抗炎功能。對乙酰氨基酚經(jīng)肝臟微粒體代謝后生成有毒的對乙酰苯醌亞胺，需要谷胱甘肽解毒。長期用藥后，谷胱甘肽被耗竭時，對乙酰苯醌亞胺以共價鍵的形式與肝、腎中的蛋白分子不可逆結(jié)合，引起肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死。因此，對乙酰氨基酚的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在肝功能受損和腎臟損傷兩方面。過量對乙酰氨基酚的使用會造成患者肝功能衰竭，甚至死亡，腎功能低下的患者則易出現(xiàn)腎絞痛等不良反應(yīng)［5?7］。

推薦：①盡量不要和阿片類藥物聯(lián)合使用。②限制每日對乙酰氨基酚攝入量不超過4 g，長期服用的患者每日攝入量不超過3 g。

推薦等級：A。

4 阿片類藥物

4.1 便秘 便秘是阿片類鎮(zhèn)痛藥不可耐受的不良反應(yīng)，一般會在阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療過程中持續(xù)出現(xiàn)。2016年之后將阿片類藥物引起的便秘定義為阿片類藥物濃度升高、改變或增加后，患者排便習(xí)慣或排便模式的改變［8］。阿片類藥物引起便秘的主要機(jī)制為阿片藥物與主要在腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的鈣?阿片受體結(jié)合，最終阻滯神經(jīng)元介導(dǎo)的腸道分泌運(yùn)動功能，引起便秘［9］。腸功能指數(shù)（bowel functionindex, BFI）問卷是臨床上專門用于評估阿片類藥物引起的便秘?？偡?00 分，得分越高，代表便秘癥狀越嚴(yán)重［10］。目前的干預(yù)措施主要是對患者進(jìn)行宣教，指導(dǎo)患者增加鍛煉與增加液體和纖維攝入量。

推薦：①在阿片類藥物使用過程中，聯(lián)合使用瀉藥（滲透性瀉藥或者刺激性瀉藥）以預(yù)防便秘的發(fā)生，注意阿片類藥物劑量的增加后也要適度增加瀉藥的劑量［11］。②若患者的便秘情況加重，在排除腸梗阻等其他原因?qū)е碌谋忝睾?，根?jù)患者需要滴定瀉藥，使患者1~2 d非強(qiáng)迫性排便1次或者聯(lián)合輔助用藥降低阿片類藥物劑量。③如果瀉藥不足以治療阿片類藥物誘導(dǎo)的便秘，可以聯(lián)合外周作用的阿片受體拮抗劑用藥，如甲基納曲酮等［12?15］。

推薦等級:A。

4.2 惡心、嘔吐 大約 40%的患者在使用阿片類藥物后可能出現(xiàn)惡心，15%~25% 的患者可能出現(xiàn)嘔吐［16, 17］。目前認(rèn)為，阿片類藥物引起的惡心嘔吐主要與化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（chemoreceptor trigger zone,CTZ）的刺激、前庭敏感增加和胃排空延遲有關(guān)。低劑量的阿片類物質(zhì)會結(jié)合 CTZ 中的苯甲酸和類阿片受體，進(jìn)而產(chǎn)生惡心。CTZ 中的嘔吐中樞也有D2型多巴胺（D2）受體以及5?羥色胺（5?HT3）受體，一旦激活，即引發(fā)嘔吐反射［18］。此外，阿片類藥物增加前庭敏感性，然后前庭器官釋放組胺和乙酰膽堿激活髓質(zhì)嘔吐中心［19］。阿片類藥物通過激活胃腸道中的阿片受體來降低胃腸道活性。胃排空減少導(dǎo)致傳入內(nèi)臟纖維釋放 5-HT，激活髓質(zhì)嘔吐中心。同時便秘和腸道蠕動減少都會刺激感受器，從而導(dǎo)致惡心［20］。

推薦：①在處理阿片類藥物引起的持續(xù)性惡心時，增加針對不同作用機(jī)制的療法，比如添加 5 ?HT受體拮抗劑、東莨菪堿等藥物來治療惡心。②腸梗阻患者推薦使用奧氮平［21, 22］。③糖皮質(zhì)激素與甲氧氯普胺和昂丹司瓊聯(lián)合使用［23］。

推薦等級:A。

4.3 呼吸抑制 阿片類藥物對中樞有鎮(zhèn)靜作用，也可抑 制 腦 干 的 preB?tzinger 復(fù) 合 體 產(chǎn) 生 的 呼 吸 節(jié)律［24, 25］,極易引起患者的呼吸抑制，也是阿片類藥物致死的主要原因。嗎啡主要通過降低呼吸速率來抑制呼吸，而芬太尼導(dǎo)致的呼吸抑制表現(xiàn)為呼吸速率的降低和潮氣量的減少［26］。由于芬太尼的鎮(zhèn)痛效用是嗎啡的 100 倍，因此微小的劑量改變都有可能造成患者的呼吸抑制。臨床表現(xiàn)為針尖樣瞳孔，呼吸次數(shù)減少（

推薦：①患者整體癥狀穩(wěn)定，給予無創(chuàng)呼吸支持，密切監(jiān)測患者癥狀。②患者狀態(tài)不佳，則選用納洛酮緩解癥狀。納洛酮用生理鹽水稀釋為10%（10 ml藥液中納洛酮含量為1 ml），每30~60 秒給1~2 ml，直到患者癥狀有所改善［11］。③對于需要接受長期阿片類藥物治療的患者，必要時考慮同時服用納洛酮以降低風(fēng)險［27］。

推薦等級:A。

4.4 神經(jīng)毒性 神經(jīng)毒性（opioid?induced neurotoxici?ty，OIN）包括從過度嗜睡（鎮(zhèn)靜）到幻覺、譫妄、肌陣攣、癲癇發(fā)作和痛覺過敏［28］。OIN 產(chǎn)生的機(jī)制與阿片樣物質(zhì)受體的內(nèi)吞作用和 N?甲基?D?天冬氨酸受體的刺激作用有關(guān)。服用阿片類藥物的患者有時會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，注意力不集中甚至舞蹈癥等癥狀［29］。具有活性代謝物的阿片類藥物，比如嗎啡、可待因、哌替啶、羥考酮等產(chǎn)生OIN的風(fēng)險更高，而芬太尼和美沙酮沒有活性代謝產(chǎn)物，患者服用這些藥物時發(fā)生OIN的可能性較小。隨著代謝物蓄積風(fēng)險的增加，神經(jīng)毒性也增加［30］。譫妄是晚期癌癥患者中常見的神經(jīng)精神科并發(fā)癥之一，在一項(xiàng)在多變量分析中，OIN 主要表現(xiàn)為疼痛、嗜睡、食欲不振［31］。

推薦：①對于產(chǎn)生OIN的患者，推薦更換阿片類藥物或者減少劑量。②對于需要醫(yī)學(xué)介入的產(chǎn)生譫妄的患者，考慮利培酮 0.25~0.5 mg，每天 1~2次。對于帕金森患者，考慮使用喹硫平。③根據(jù)需要使用氟哌啶醇、奧氮平或利培酮等藥物或改用其他阿片類藥物［32?34］。

推薦等級:B。

4.5 皮膚瘙癢 10%~50% 的患者在最初服用阿片類藥物后會出現(xiàn)皮膚瘙癢的癥狀，特別是在神經(jīng)軸阻滯后，但一般阿片類藥物穩(wěn)定劑量服用 2 周后癥狀會減退。除了 μ 阿片受體外，5?HT 和 D2受體、前列腺素和脊髓抑制通路也可能參與瘙癢的發(fā)生［35］。

推薦：①如果皮膚瘙癢的癥狀持續(xù)，建議轉(zhuǎn)換阿片類藥物?；蛑?jǐn)慎滴定混合阿片激動劑?拮抗劑（如納布啡）或類阿片受體拮抗劑（如納洛酮)［36］。②對于鞘內(nèi)麻醉患者引起的皮膚瘙癢可以嘗試使用昂丹司瓊治療［35, 37］。

推薦等級:A。

4.6 痛覺過敏 長期阿片類藥物治療的劑量增加可能會引起阿片類藥物引起的痛覺過敏，導(dǎo)致疼痛感加重而不是緩解疼痛［38］。阿片受體可通過激活PI3K/Akt/mTOR 通 路 可 促 進(jìn) 嗎 啡 耐 受 和 痛 覺 過敏［39］。此外，感受傷害性行為的潛在生物學(xué)機(jī)制，比如 NMDA 型谷氨酸受體激活，并釋放強(qiáng)感受性肽如強(qiáng)啡肽 A 和神經(jīng)肽 FF 也是造成痛覺過敏的原因［40］。目前也有研究認(rèn)為阿片類藥物影響下的腦?腸相互作用也與痛覺過敏相關(guān)［41］。

推薦：①聯(lián)合輔助藥物或者神經(jīng)阻滯技術(shù)來減少阿片類藥物的用量。②聯(lián)合棕櫚酰乙醇酰胺（PEA）和阿片類藥物，制訂個體化方案［42］。

推薦等級:B。

4.7 免疫抑制 長期接受阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的患者免疫系統(tǒng)常被抑制，進(jìn)而耗竭外周內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用，減弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛功能［43］。阿片類藥物可以通過Toll樣受體直接作用于免疫細(xì)胞，或者通過 HPA 軸間接發(fā)揮作用，可以誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中免疫浸潤的減少，降低 NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性等［44］。但是阿片類藥物的免疫抑制活性取決于其類型，與它的效力或作用時間無關(guān)［45］。

推薦：①選擇神經(jīng)阻滯技術(shù)等非阿片類依賴的治療方案。②結(jié)合各種阿片類藥物特性，選擇對免疫系統(tǒng)抑制不強(qiáng)的阿片類藥物，如丁丙諾非、芬太尼貼皮劑等。

推薦等級:C。

4.8 內(nèi)分泌紊亂 阿片類藥物主要通過 HPA 軸對內(nèi)分泌系統(tǒng)造成影響，其中性腺功能減退是目前公認(rèn)的不良反應(yīng)之一，同時阿片類藥物的使用可能造成高催乳素血癥，造成骨代謝的紊亂［46］2。

推薦：如果患者出現(xiàn)了腎上腺皮質(zhì)功能減退和性腺功能減退，推薦停止或減少阿片類藥物劑量和采取適當(dāng)?shù)募に刂委煛?/span>

推薦等級:A。

4.9 藥物成癮在一項(xiàng)數(shù)據(jù)審查中發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物出 現(xiàn) 濫 用 的 可 能 性 為 32%，成 癮 的 可 能 性 為23%［47］。阿片類藥物因其藥物依賴性的特質(zhì)受到了嚴(yán)格管制，對于患者來說，藥物依賴容易造成戒斷癥狀，也容易造成藥物濫用甚至中毒出現(xiàn)阿片類藥物過量三聯(lián)征。

推薦：①對阿片類藥物按照法規(guī)進(jìn)行嚴(yán)格管控，定期給藥，對患者的藥物相關(guān)行為的分層與評估，定期隨訪，關(guān)注患者的異常藥物行為。②在藥物劑量減少時出現(xiàn)戒斷癥狀，給予納洛酮解救。

推薦等級:A。

此共識主要針對接受鎮(zhèn)痛治療產(chǎn)生不良癥狀的患者。鎮(zhèn)痛治療的不良反應(yīng)的防治不僅僅需要藥物防治，還需要對患者疼痛情況進(jìn)行定期的評估，制訂個體化治療方案。